《西风烈》讲述了香港黑拳手张宁（夏雨 饰）的逃亡故事。为了向女友孙静（杨采妮 饰）证明自己，他受雇在香港杀人，事发后只能带着孙静一路逃离。
一年之后，甘肃警方曾经威名赫赫的“四大名捕”再度聚首戈壁：“豹子”向西（段奕宏 饰）、“藏獒”何建中（倪大红 饰）、“羊倌儿”杨晓明（吴京 饰）和“牦牛”韩朝东（张立 饰）奉命追捕张宁。与此同时，张宁因偷拍了雇主的照片，并将其作为请求警方放过孙静的筹码，引来了国际杀手麦高（吴镇宇 饰）。麦高受命带着师傅的孙女阿诺（余男 饰）远赴戈壁，誓要追回照片、销毁证据。三方势力在荒凉戈壁相遇，为了生存与各自的使命展开了一场场激烈交锋。
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