《湄公河行动》讲述了发生在金三角湄公河流域的一起震惊中外的案件。被称为“鬼门关”的河段上，两艘中国商船突然遭到不明身份武装人员袭击。事发后不久，泰国军方召开新闻发布会，指称中国商船涉嫌贩毒，并宣称船员已经全部逃亡。然而，随后发现的十三具中国船员尸体，却揭开了这起残酷案件的真相。
案件引起中国警方高度重视，云南省缉毒总队队长高刚（张涵予 饰）奉命率领特别行动小组前往泰国，并与情报员方新武（彭于晏 饰）取得联系、展开合作。根据掌握的线索，这起惨案的幕后主使正是盘踞金三角的大毒枭糯卡。此人贪婪凶残、肆无忌惮，长期危害湄公河流域的运输安全。
为将糯卡及其贩毒集团绳之以法，中国、老挝、缅甸展开三国联合巡逻，对其制毒窝点实施集中清剿。与此同时，高刚等人也深入危机四伏的禁区，与穷凶极恶的毒贩展开了一场惨烈较量。本片根据真实事件改编。
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