《美国行动》取材于美国大毒枭巴里·希尔（Barry Seal）的真实经历。影片中，阿汤哥饰演的巴里·希尔同时拥有飞行员、毒枭和CIA卧底三重身份。他表面上为美国中情局效力，凭借飞行员的便利往返于美洲各国执行情报任务；暗地里却替美洲历史上最臭名昭著的国际贩毒集团——麦德林集团向美国走私毒品，并独自开辟出一条从美洲丛林腹地空运毒品至美国的“新航线”。
随着美洲政治局势不断变化，巴里·希尔逐渐被卷入一场敏感而复杂的国际政治博弈。他每日周旋于情报、枪支、毒品和洗钱等犯罪活动之间，还要同时应对美国政府、军方、FBI以及美洲非政府武装等多方势力，在彼此交织的利益关系中建立起一个令人难以想象的“空中走私帝国”。
动作片