《致命武器》讲述了一个发生在圣诞节前夕的案件：一名衣着暴露、神情恍惚的独身女子来到酒店高层房间的阳台，随后翻身坠落。刚过50岁生日的黑人警员罗杰（Danny Glover 饰）负责调查此案，却意外发现死者竟是自己越战搭档麦克的女儿。
警局随后派遣能力出众的瑞格（梅尔·吉布森 Mel Gibson 饰）协助罗杰。虽然办案经验丰富，但瑞格始终沉浸在失去妻子的悲痛之中。性格与行事方式截然不同的两人很快发生冲突，罗杰无法接受瑞格近乎鲁莽的解决问题方式，而瑞格则认为，这座城市已经疯狂到人人都在试图自杀。
随着调查逐渐深入，罗杰和瑞格发现，坠楼事件背后隐藏着远超他们预料的阴谋。越战期间，美国中情局曾组建特种部队，渗透并破坏越共的毒品交易；战争结束后，这些特种兵却利用当年的交易网络大肆贩毒。麦克正是因为妨碍毒品集团的利益而遭到杀害。两人终于找到了案件的突破方向，但想要彻底摧毁这个庞大的毒品集团，仍将面临重重困难。
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