春秋时期，晋灵公既不满权臣屠岸贾（王学圻 饰）把持朝政，也厌恶丞相赵盾（鲍国安 饰）的专横。赵盾之子赵朔（赵文卓 饰）战功赫赫，妻子庄姬（范冰冰 饰）也即将临盆，可谓双喜临门。屠岸贾却将赵朔视为心腹大患，设计在朝堂投毒，并借晋灵公之名下令诛灭赵氏九族。
庄姬在大夫程婴（葛优 饰）诊脉时，亲眼目睹丈夫赵朔身亡。她强忍悲痛，决意生下腹中的孩子。屠岸贾的手下韩厥（黄晓明 饰）随后赶来斩草除根。危急关头，庄姬将刚出生的婴儿托付给程婴，让他把孩子交给公孙杵臼（张丰毅 饰），随后拔剑自刎。韩厥因违抗命令被屠岸贾砍伤，屠岸贾则下令封锁城池，挨家挨户搜查赵氏遗孤。
情势危急之下，程婴的妻子（海清 饰）将赵孤交了出去，程婴前去认领孩子，她则去寻找公孙杵臼。封城期间，程婴的妻子和孩子被藏在影壁墙内。屠岸贾设下苦肉计，逼程婴说出婴儿的下落，并先后杀害公孙杵臼以及程婴的妻子和孩子。程婴强忍失去亲人的悲痛，独自将赵孤抚养成人。
韩厥求医时得知了事情真相，也因此与程婴结下生死同盟。为了保护赵孤并伺机复仇，程婴带着孩子投奔屠岸贾门下，还让屠岸贾认赵孤为义子。就这样，一场长达15年的复仇计划正式展开。
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