《人类清除计划5》的故事承接《人类清除计划3》。阿德拉和丈夫胡安曾从贩毒集团手中逃脱，随后离开墨西哥，前往美国得克萨斯州开始新生活。胡安在塔克家族的牧场工作，凭借出色表现赢得了家族族长凯莱布的赏识，却因此招致凯莱布儿子迪伦的嫉妒。
一年一度的“人类清除计划”结束后的清晨，一支地下组织拒绝让杀戮就此停止，企图将暴行延续下去，使整个美国陷入混乱。塔克一家也未能幸免，迪伦的妻子和妹妹同样遭到波及。面对接踵而来的威胁，众人被迫放下分歧，联手对抗暴徒，并设法赶往墨西哥——那里边境开放的时间只剩六小时。
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