上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）成功救出被冷冻的同伴，却在众人准备撤离时遭到赶来的雇佣兵屠杀。T病毒令红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序出现故障，使她变得残暴嗜血，并企图消灭最后的人类、毁灭地球。唯一有可能阻止她的，只有爱丽丝。然而此时的爱丽丝已经失去超能力，并被保护伞公司囚禁在一座位于海底的秘密基地中。
威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）借助病毒入侵保护伞公司的系统，释放了爱丽丝，并告诉她自己是人类最后的希望。为了拯救人类，两人不得不放下旧日恩怨，联手对抗更加强大的敌人。行动中，爱丽丝遇到了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人在并肩杀敌的过程中逐渐建立起深厚友谊。与此同时，爱丽丝昔日的战友们也组成小队，从外部向基地发起突围。
保护伞公司在海底建造了一座高度逼真的模拟城市，并以克隆人作为T病毒实验对象。为了找到出口，爱丽丝一行人必须依次穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每个城市里，都潜伏着蠢蠢欲动的丧尸。
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