冲上云霄国语讲述了高级副机长唐亦琛（吴镇宇 饰）的故事。他对自己要求严格，工作上一丝不苟。童年时，父母争吵后，母亲一怒之下离开香港，这段经历让亦琛一直渴望有一天能亲自驾驶飞机把母亲接回来，也成为他投身航空业、努力工作的最大动力。
在罗马期间，亦琛邂逅了阿bell（陈慧珊 饰），两人在短短2天内迸发出炽烈的感情，却因一个误会无奈分开。多年后重逢，亦琛惊讶地发现阿bell已经成为好友vincent（马德钟 饰）的妻子。两人依旧认定对方是不负责任的爱情骗子，却始终无法否认心中仍然放不下彼此。
21岁的Zoe（胡杏儿 饰）自幼患有先天性心脏病，曾在飞机上病发时得到亦琛帮助。为了接近这位令自己倾慕的人，她考入机场地勤部工作。尽管Zoe一直陪伴在亦琛身边，她的感情最初并未得到回应。直到亦琛视力出现问题，甚至可能永远无法继续驾驶飞机，他才意识到Zoe对自己的重要，两人最终正式走到一起。
就在这时，阿bell得知当年与亦琛分开的真相其实源于误会，旧日感情再度动摇，也严重影响了她与vincent的婚姻。后来，vincent在外国救人时牺牲，阿bell因此陷入悔恨与歇斯底里的情绪之中。与此同时，Zoe的心脏病开始复发，几段纠缠多年的感情又将走向怎样的结局？
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