《上海皇帝之雄霸天下国语》承接《岁月风云》的故事。陆云生（吕良伟饰）势力日益壮大，却因重情重义、花费无度而陷入入不敷出的困境，于是打算进军银行业。然而，上海各大银行家联手抵制。陆云生请来古羽（苗侨伟饰）相助，最终迫使银行家们低头认输。
1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生决定放弃鸦片生意，并率先戒毒，过程中险些丧命。不久后卢沟桥事变爆发，他为支持抗战捐赠战机，却依然无法改变上海沦陷的命运，众多门生也在战乱中丧生。为躲避日军，陆云生暂居香港；黄金荣（郑则仕饰）则留在上海装疯卖傻。袁肃军（徐锦江饰）投靠日军成为汉奸，陆云生只好派阿山（汤镇业饰）前去刺杀袁肃军。
抗战胜利后，陆云生一度有望出任上海市长，并为此感到欣慰。然而现实冷酷无情，他早已失去被利用的价值。这位昔日枭雄，终究在一个不再属于自己的时代里逐渐走向穷途。
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