1991年，香港黑帮首领倪坤遭人杀害。倪氏家族旗下五大头目中，除了韩琛（曾志伟）之外，其余人都伺机背叛、发难，没想到一向低调的倪家第二代倪永孝（吴镇宇）竟不费一兵一卒，便将局势牢牢控制。这一举动引起重案组督察黄志诚（黄秋生）的警觉，于是他安排警校学生陈永仁（余文乐）潜入倪家，展开长期卧底工作。与此同时，为了巩固自身势力，韩琛早已在警察内部安插线人刘建明（陈冠希）。
三年后，事业步步高升的倪永孝为了彻底扫除隐患，决定一举铲除五大头目，却因一时疏忽让韩琛侥幸逃脱。1997年，死里逃生的韩琛重返江湖。为了替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议联手除掉倪永孝，却没想到这一决定最终酿成大错。另一边，身份尴尬、各怀心事的陈永仁和刘建明，也在这条无间之路上越陷越深。
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