《百年的新娘》讲述了太阳集团崔氏家族的故事。这个家族坐拥令人艳羡的巨额财富，海外留学归来的长子崔江洲（李弘基饰）也因此成了众多拜金女子眼中的理想对象。原本，他计划与女友张依京（杨真诚饰）结婚，但依京不愿听从母亲安排，促成这场以利益为目的的婚姻，于是在婚礼前夕选择了逃走。
就在这时，长相与张依京完全相同的贫穷女孩罗斗琳（杨真诚饰）意外被卷入其中，阴差阳错地替代依京，成为崔江洲的未婚妻。虽然仓促的婚礼准备和严格训练不断出现差错，但斗琳天真顽皮、古灵精怪的性格，逐渐融化了江洲因长期面对虚假笑容而筑起的防备，两人的距离也越来越近。
然而，这段感情始终笼罩在一股不祥的气氛之中。崔氏家族流传着一个延续已久的传说：家族长子的第一任新娘，最终都会遭到诅咒而死。随着传说逐渐浮出水面，崔江洲、罗斗琳以及张氏兄妹的命运，也被紧紧纠缠在了一起。
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