《最佳李纯信》讲述了李家三姐妹的故事。大姐和二姐总是妈妈在聚会中引以为傲的话题，可每当话题转到小女儿李纯信（李智恩 饰）身上，妈妈的脸色便会立刻变得难看。对纯信而言，人生似乎一直不太顺利：成绩普通、外貌普通，运气却格外糟糕。她投出的简历屡屡没有回音，参加选拔也一次次落榜，好不容易得到一份酒店兼职，又因一场意外得罪了演艺公司社长申俊浩（赵政锡 饰），最终被迫辞职。
不过，纯信拥有一颗异常坚强的心，无论遭遇多大的打击，她都能努力化解，并在一次次困境中意外转危为安。也正是在这场意外之后，她与俊浩的纠葛正式开始。感情丰富、容易相信他人的纯信，在成长过程中经历了许多挫折；表面上人生顺遂的俊浩，也藏着不为人知的辛酸往事。两人从最初的矛盾与隔阂出发，逐渐走近并开始理解彼此，而幸福也正在等待着这些平凡却善良的人们。
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