16世纪，日本爆发应仁之乱，战火迅速席卷全国，连年的征伐让百姓流离失所。妖魔邪祟也趁乱而起，肆意祸害人间。在魔王鬼源真祖的带领下，吸血鬼大肆屠杀生灵；与此同时，一批吸血鬼猎人挺身而出，与这些恶魔展开了延续近400年的漫长斗争。
到了20世纪70年代，猎人们以“红盾”为名继续行动，其中少女猎人藤本小夜（全智贤 饰）格外出色。她是吸血鬼与人类结合所生，表面上只是16岁的普通高中生，真实身份却是一名年龄接近400岁的吸血鬼猎人。奉命潜入美军基地内的美国人学校后，小夜结识了将军的女儿爱丽丝（Allison Miller 饰），并成功将她从吸血鬼手中救出。此时，真祖及其手下正蠢蠢欲动，这场延续数百年的猎人与吸血鬼之争，也终于迎来了最后的决战。
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