《男人们的大和》以太平洋战争中后期为背景。中途岛海战中，日本海军遭到美军重创，第一机动舰队的4艘航母被击沉，联合舰队司令长官山本五十六大将战死，太平洋各岛屿上的日军守备部队也相继覆没，日本海军由此陷入极为不利的局面。
昭和19年（1944年）春天，特别少年兵神尾怀着对大和号的憧憬，登上了这艘超弩级战列舰的甲板。彼时，大和号既是日本国民的希望，也是军人的精神象征。神尾在舰上接受严酷训练后，迎来了人生中的第一次实战——莱特湾大海战。
然而，此时的联合舰队实际上已濒临瓦解。面对残酷的战局，大和号及舰上的船员们仍抱着守护国土的决心起锚出航，迎接它最后一次悲壮的决战。所有人都清楚，等待他们的将是杀气腾腾、数量庞大的美军舰载机群。
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