《忍者神龟：崛起》的故事发生在2044年的纽约。大反派朗格与外星邪恶势力勾结，妄图毁灭地球。大量外星人通过神秘传送门入侵，整座城市顷刻间化为废墟。忍者神龟们奋力抵抗，却终究寡不敌众，付出了惨重的伤亡代价。
为了拯救濒临毁灭的世界，忍者神龟们带着最后的希望回到过去，寻找开启传送门的关键，并阻止朗格的阴谋。李奥纳多的弟子凯西肩负起这项使命，在过去的时空中与女记者艾普利尔·奥尼尔取得联系，随后与李奥纳多、米开朗基罗、拉斐尔和多纳太罗汇合。为了改变既定的未来、恢复世界和平，他们携手展开行动，并向朗格发起最终挑战。
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