《20世纪少年》讲述了20世纪末一场神秘病毒席卷全球的故事，感染者无一幸免，最终都因失血过多而死。热爱摇滚乐的远藤贤知（唐泽寿明 饰）曾经叛逆不羁，如今已年近三十，回到家乡大阪经营连锁超市。面对上司的责骂、母亲的唠叨以及姐姐的孩子神乃不断哭闹，他每天都在仓促应付中疲于奔命。
一次小学同学聚会上，贤知与昔日好友义常（香川照之 饰）、青蛙仔（宮迫博之 饰）、丸夫（石塚英彦 饰）、福平（佐佐木藏之介 饰）、阿门（宇梶剛士 饰）等人再次相聚。交谈中，贤知得知当下社会正流行着一个神秘宗教组织，其领袖自称“朋友”，而近期接连发生的恐怖事件，竟与他们童年时期共同编写的一本“预言之书”有关。
没过多久，他们儿时的好友当机（生濑胜久 饰）自杀身亡。临死前几天，当机曾寄给贤知一封信，信中留下了秘密基地的标志。为了查明真相，贤知和伙伴们挖出儿时埋在树下的铁盒，找到了那本“预言之书”。然而，书中当年随意编造的内容，正在现实中逐一变成事实，而神秘的“朋友”似乎就是……
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