《黑狱断肠歌2无期徒刑》讲述了20世纪60年代香港监狱中的黑暗众生相：警匪勾结、贪腐盛行，监狱几乎成了无法无天之地。曾专门替江湖人士打官司的律师陈兆康（吴镇宇 饰），在为资深小混混红孩儿（梁焯满 饰）辩护时意外与警察发生冲突并出手伤人，最终两人一同被关进监狱。
狱中，典狱长（徐锦江 饰）与狱头食人鲳（龙方 饰）把持一切，仗势欺人，常因私欲对犯人施以暴力。陈兆康虽对他们的恶行看不惯，却始终无力反抗。与此同时，牢房里各方势力盘踞，有人企图对付这位律师，也有人出面保护他，矛盾随时可能爆发。原本正直的陈兆康在复杂的监狱环境中显得格格不入，还遭到狱警与犯人勾结后的整治和殴打。面对这片黑暗之地，他想置身事外，却举步维艰。
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