无敌浩克讲述了科学家Bruce Banner（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰）在高华大学经历变异后，始终被军方追捕的噩梦纠缠。为了控制体内因伽马辐射产生的异常力量，他逃到巴西生活，一边在汽水生产厂工作，一边与纽约的“蓝先生”联系，寻找解决办法。
一次意外中，Bruce割伤手指，血液滴入了汽水瓶。这瓶远销美国的汽水暴露了他的行踪，军方随即展开追捕，并派出求胜心切的英国将军Emil Blonsky（蒂姆·罗斯 Tim Roth 饰）带队行动。走投无路之下，Bruce变身为绿巨人，令Emil和其他军人震惊不已。为了亲手抓住Bruce，Emil主动要求注入能够引发基因变异的样本。
Bruce躲藏在美国期间，重遇旧女友Betty Ross（丽芙·泰勒 Liv Tyler 饰）。Betty毫不犹豫地站在他身边，并逐渐发现自己似乎拥有让Bruce体内绿巨人平静下来的力量。与此同时，Emil也在追求力量的欲望中越陷越深，Bruce与军方以及Emil之间的冲突愈发激烈。
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