《方世玉之人在江湖》讲述了三个少年闯荡广州府的故事。在鱼龙混杂、黑暗势力横行的广州，为了不再受义安帮欺压，方世玉与前明遗孤洪熙官、落魄书生胡惠乾结为兄弟。三人怀抱满腔热血，凭借一身拳脚行侠仗义，在三合会话事人蔡九仪的庇护下逐渐站稳脚跟，也因此招来了义安帮老大雷老虎的嫉恨，两方势力由此展开正面较量。
一次抢夺雷老虎女儿雷婷婷嫁妆的行动中，方世玉被这位叛逆大胆的雷家大小姐看中。雷婷婷原本就向往英雄般的江湖生活，被方世玉击败后更对他一见倾心，执意跟随他闯荡江湖，却没想到自己的任性举动最终酿成大祸。眼见三合会势力日益壮大，广州知府为维持黑白两道的平衡，与雷老虎联手打压三合会。雷婷婷以为所有祸端都源于自己，主动回到家中，并答应嫁给广州知府之子，结果反而促成了知府与雷老虎的结盟。
两人设下鸿门宴，邀请蔡九仪赴约，三合会也因此陷入生死存亡的危局。蔡九仪临行前特意嘱咐洪熙官，为保住三合会反清复明的力量，绝不能前去营救自己。然而，面对重情重义的兄弟与即将到来的风暴，方世玉等人又将如何抉择……
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