狄仁杰（赵又廷饰）侦破神都龙王案后，高宗（盛鉴饰）将神器亢龙锏赐予他，却因此招来天后武则天（刘嘉玲饰）的嫉恨。为夺取亢龙锏，武则天设局陷害狄仁杰，并召集一群精通方术的“异人组”，交由尉迟真金（冯绍峰饰）率领。危急关头，狄仁杰在医官沙陀忠（林更新饰）的协助下摆脱“异人组”的围剿，随后与尉迟真金商议化解矛盾。与此同时，“异人组”刺客水月（马思纯饰）察觉都城之中似乎出现了一股神秘势力。就在狄仁杰应对武则天层层布局之际，大唐正陷入更加深重的危机，携带奇异法术的“封魔族”现身，一场惊心动魄的“屠魔”大战即将爆发。
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