《狄仁杰之骷髅将军》讲述了武周时期的一桩诡异命案。豫州刺史为早逝的儿子筹办冥婚，没想到年轻新娘的尸身突然化为白骨骷髅，展开血腥杀戮。凡是被它杀害的人，都会变成森森白骨，现场只留下“武后死，李唐兴”七个字。
武后因此震怒，下令由贴身的美女高手尉迟晴协助狄仁杰彻查此案。调查之中，狄仁杰将怀疑指向李氏后裔、越王李贞。然而，就在骷髅袭击李贞之际，混战中的遇难百姓竟接连化作骷髅，最终融合成一具庞大的骷髅将军。面对层层迷局，狄仁杰能否看穿真相，揪出隐藏在幕后的人？
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