《魔卡少女樱》讲述了小学生木之本樱（丹下樱 配音）的故事。她原本只是一个生活平凡的女孩，身边有温柔的父亲木之本藤隆（田中秀幸 配音）和体贴的好友大道寺知世（岩男润子 配音）。一天，小樱在父亲的书房里发现了一本尘封已久的魔法书，并意外解开了书上的封印。随后，一只会说话的玩偶可鲁贝洛斯（久川绫 配音）出现在她面前。小可告诉小樱，自己是守护这本书的神兽，而书中封印着名为库洛牌的神秘存在。由于封印解除，小樱必须成为库洛魔法师，在小可的协助下，将四处捣乱的库洛牌重新收复。第二天，班上转来了一名叫李小狼（熊井素子 配音）的男孩。这个外表冷峻的转学生同样是为了库洛牌而来。随着库洛牌接连被重新封印，越来越多的人来到小樱身边，而他们各自隐藏的真正目的，仍然没有揭晓。
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