《美国鼠谭2：西部历险记》讲述了Mousekewitz一家定居美国一段时间后，依然饱受猫群威胁的故事。为了寻找更安全的新家，他们决定前往西部，因为那里有人声称老鼠和猫能够和平共处。然而，散布这一说法的却是油滑狡诈的骗子Cat R. Waul，而他正暗中实施着不可告人的阴谋。Mousekewitz一家对此毫不知情，踏上了西行之路；与此同时，他们真正的猫朋友Tiger也追随而去，因为他的女友已经朝着同一个方向离开。
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