《双城故事》围绕两个来自不同城市的女孩展开。生长于台湾中医世家的李念念，事业遭遇瓶颈，爱情也陷入困境。为了改变现状，她决定前往美国寻找未婚夫。另一位女主角Jo是在旧金山长大的电脑工程师，拥有一段即将步入婚姻的感情，生活看似顺遂，却渐渐萌生了逃离现状的想法。于是，她回到陌生的台北，寻找父亲记忆中的故乡。
两个女孩在台北偶然相遇。一个微醺的夜晚，她们决定交换住所三个月，分别前往对方熟悉又陌生的城市，开启截然不同的人生体验。一个为了追爱离开故乡，一个为了逃离爱情踏上旅程，各自演绎属于自己的双城故事。
来到旧金山的李念念从小生活在父母的庇护下，如今却必须独自面对全新的生活：寻找工作，应付日常琐事，也重新整理自己的感情。她与未婚夫的关系最终没能挽回，却在异乡结识了一群彼此扶持的朋友，包括个性古怪、自称曾在好莱坞发展过的房东汤马森太太、来自北京的中医钱教授、说话直率的华人女租客Wendy，以及新的浪漫对象、知名亚裔主厨Ryan。
