锁麟囊讲述了薛湘灵曲折坎坷的一生。湘灵自幼无父无母，被山东登州巨富薛夫人收养为女。她容貌出众，早已与周廷训订下婚约，却遭知府之子刘金虎纠缠。薛夫人担心夜长梦多，便与周廷训商议提前成婚。出嫁之日，薛夫人将一只装满珠宝的锁麟囊作为陪嫁送给湘灵，祝愿她早生贵子。
迎亲途中突降大雨，湘灵一行只得在一座破庙中避雨。此时，另一顶花轿也来到庙前，轿中新娘赵守贞因家境贫寒，受到湘灵轿夫的轻视，不禁在庙外哭诉自己的身世。湘灵深感同情，便将锁麟囊赠给赵守贞。雨停后，两位新娘各自上路，匆忙之间都不知道对方的姓名。
刘金虎得知湘灵提前出嫁后，便与媒婆合谋陷害周廷训，诬告他私通盗匪、劫夺官银，使周廷训被判死罪。湘灵急忙回到娘家，与薛夫人商量救夫之策，并拿出财宝贿赂刘知府。刘知府收下钱财后，改判周廷训充军，却暗中命令解差在途中将他杀死。周廷训被逼至山崖边，失足坠落，解差带回他的鞋子作为已死的凭证。刘金虎得知后欣喜若狂，立即前往薛家向湘灵报信，并借机向她提亲。
湘灵听闻丈夫死讯悲痛万分，同时怀疑其中另有隐情，便假意答应刘家的婚事。孝期结束后，她设宴款待刘金虎，并在侍婢梅香的帮助下设计套出真相，得知周廷训正是被刘金虎害死。刘金虎借酒意企图强暴湘灵，湘灵拼死反抗，纠缠之中刘金虎失足坠楼身亡。知府师爷随即派人将湘灵捉拿，刘知府因爱子身亡，判处湘灵死罪。薛夫人也因此忧愤成疾，不久便病逝。
不料周廷训大难未死，最终平安归来。梅香劝他进京赶考，将来取得功名后为湘灵洗雪冤屈。她探监时把周廷训尚在人世的消息告诉湘灵，并与湘灵交换衣服，安排她设法取得盘缠后进京寻夫。然而湘灵途中遭遇强盗，盘缠被抢，只得流落街头行乞。历尽艰辛后，她来到莱州，被卢知府一家怜悯
