时隔19年，印第安纳·琼斯博士（哈里森·福特饰）再度踏上冒险之旅，目标是将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨送回原处。传说，能够归还这件圣物的人将获得强大的力量，而在琼斯的老友奥克斯找到水晶头骨之前，这始终只是一个传说。可奥克斯随后 inexplicably? Need Chinese. "不知为何神志失常" and被苏联特工抓获。冷酷的女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特饰）痴迷于水晶头骨蕴含的神秘力量，胁迫琼斯一行前往亚马逊流域，寻找传说中的黄金城埃克托王国。深入秘鲁丛林后，琼斯等人与苏联军队展开激战，同时还要面对沼泽、食人蚁和原始土著袭击等重重危机。历经艰险，他们终于进入神秘密室，而就在这一刻，世上最奇异的景象展现在众人面前……
