2012年，一种来历不明的病毒席卷人类，纽约因此沦为空城。Robert Neville（Will Smith 饰）既是效力于军方的科学家，也是少数对病毒免疫的幸存者。白天，他带着爱犬Sam穿行在空荡的街道上寻找食物，通过广播搜寻其他幸存者，并在实验室里日夜研究治愈病毒的方法。到了夜晚，他只能将自己锁在屋内，因为那些感染病毒却没有死去的人已经变成失去理智的“夜魔”，只在黑暗中出没，并攻击一切活人。
然而，Sam不幸感染病毒后死去，Robert Neville也陷入了难以承受的孤独之中。正当他准备与“夜魔”同归于尽时，另一名幸存者Anna（Alice Braga 饰）及时救下了他。Anna坚信山上的隔离区仍有幸存者等待救援，但固执的Robert Neville却选择继续留在纽约。又一个夜晚，“夜魔”袭击了他的住所，而此时他的研究终于取得成功。只要坚持到天亮，人类就还有延续下去的希望。
