《心中有鬼》将故事设定在20世纪30年代的上海。电影摄影师沈君初（黎明饰）深爱着播音员女友徐曼丽（范冰冰饰），却因性格内向，始终无法向她求婚。一次失意之际，曼丽播出了一部由自己编写的广播剧：剧中的君初因为错过曼丽的结婚请求而悔恨不已，买好戒指约她见面时，曼丽却遭遇车祸身亡。
此后，君初始终沉浸在对曼丽的思念中。后来，成为他妻子的三三（刘若英饰）走进了他的生活。三三深爱君初，却始终无法真正让他快乐，君初也一直对她置之不理。直到有一天，三三看到了徘徊不去的曼丽。为了让君初重新获得快乐，曼丽教三三如何接近他。
广播剧结束后，君初听见了曼丽的故事，并写信向她求婚。曼丽收到信后，飞奔赶往约定的地点——广播剧中他们相约的南京路口。
