《绝望主妇第二季》的主线围绕第一季大结局时搬来的黑人主妇贝蒂·爱波怀特展开。她在自家地下室里修建了一间牢房，关押着一个看起来极度危险的人。随着真相逐渐揭开，大家得知牢里的人其实是贝蒂的大儿子，而他曾杀害二儿子的女友。贝蒂既不愿儿子被警方抓走，又担心他继续伤人，只能将他锁在地下室中。然而，事情的真相并没有表面看起来那么简单。
与此同时，苏珊与麦克的感情依旧反复纠缠；伊蒂和卡尔走到了一起，但卡尔仍希望与苏珊复合；布丽沉浸在丧夫之痛中难以自拔，还要面对变态药剂师的追求；勒奈特重新回到职场；盖比与卡洛斯的婚姻经历了一连串波折，最终走向破裂。
