妙警贼探第五季围绕天才罪犯Neal Caffrey（马修·波莫 Matthew Bomer 饰）展开。四年前，他因伪造国债案被联邦调查局探员Peter Burke（蒂姆·迪凯 Tim DeKay 饰）送入监狱。临近刑满之际，深爱的Kate（萝丝·拜恩 Rose Byrne 饰）突然离开，Neal为寻找她选择越狱，却在当天被Peter再次抓获，并因此被追加四年刑期。
为了争取自由，也为了尽快查明Kate的下落，Neal凭借高超的犯罪技巧成为FBI特聘顾问，与昔日的对手Peter搭档办案，两人联手破解了一桩又一桩疑难案件。由于脚上佩戴着GPS定位脚铐，Neal的行动始终受到限制，于是他暗中请老搭档Mozzie（威利·加森 Willie Garson 饰）继续追查Kate的踪迹。随着调查逐步深入，隐藏在事件背后的真相渐渐浮出水面，一场充满阴谋的谜局也随之展开。
