《冲上云霄II粤语》讲述了苏怡（胡杏儿饰）与机师丈夫亦琛（吴镇宇饰）的故事。苏怡自幼患有先天性心脏病，亦琛辞去机师工作，陪她辗转世界各地休养和求医。然而，随着病情日益恶化，苏怡最终悄然离开亦琛，只因不愿让深爱的人亲眼目睹自己离世时的痛苦。
苏怡离开后，亦琛留在英国Manna（米雪饰）身边生活了两年。期间，弟弟亦风（吴卓羲饰）多次前来探望，并不断劝他走出阴霾、重新开始。经过一番挣扎，亦琛决定重返工作岗位，加入天颂航空skyIette。除了几位熟悉的旧同事，他还遇上了一流机师顾夏阳（张智霖饰）。由于工作理念不同，二人相处时摩擦不断。
夏晨（胡杏儿饰）是一名飞机修械员，因外貌酷似苏怡，亦琛一直把她当作妹妹照顾。另一方面，亦风逐渐对夏晨产生好感，兄弟二人也因此渐生芥蒂。
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