《枭雄粤语》以民國初年的上海為背景。當時的上海被譽為「東方冒險家樂園」，各路英雄豪傑紛紛聚集於此。翟金棠（湯鎮業飾）、龔嘯山（黎耀祥飾）與喬傲天（黃秋生飾）合力建立聲勢顯赫的流氓集團，上海灘更流傳著「翟金棠貪財、龔嘯山善打、喬傲天會做人」的說法。要在亂世成就一番事業，往往必須不擇手段，而三人也在時代的巨浪中經歷起伏，面對敵友之間的明爭暗鬥。風雲變幻之際，究竟誰能守住人性的光輝？
年輕的喬傲天（馬國明飾）出身寒微，父母早逝，只身來到上海十六舖，在水果店當學徒。面對橫行的惡勢力，為了在上海灘求存，他決定以拳頭闖出自己的天地，並因此與龔嘯山不打不相識。兩人很快結拜成為兄弟，憑著一人出謀、一人出力，在上海灘逐步打出名堂。
其後，傲天在賭場工作，憑藉機智替老闆娘姚桂生（陳煒飾）化解危機。桂生於是將他引薦給丈夫翟金棠，傲天更協助金棠策劃奪取沈鎮岳（黃柏文飾）的鴉片生意。行動成功後，傲天乘勢拉攏金棠與嘯山結盟，三人共同踏上建立勢力的道路，成立……
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