《谈情说案国语》讲述了民国初年的一段缘分：徐警长（张国强 饰）因侦破一桩案件结识洋行景氏（蒋志光 饰），两人还分别获赠一幅油画，作为纪念当日破案有功的信物。
多年以后，徐警长的后人依然以加入警队为荣。绰号“犀利妹”的徐小丽（杨怡 饰）便是警队中的能干干探。她加入重案组后，在上司卢天恒（马国明 饰）的带领下，接连侦破多宗棘手案件。协助他们分析案情的，是卢天恒的校友、大学副教授，同时也是景氏后人的景博（林峰 饰）。景博凭借专业的物理学知识，为破案提供了重要帮助。
出身寒微的徐小丽逐渐对才华出众的景博由敬佩生出爱慕，而景博也在相处中对这个一直关心照顾自己的女孩产生了感情。然而，两家悬殊的家世以及父母的反对，令景博最终决定放弃这段感情。与此同时，风流不羁的卢天恒与密友敏嘉（廖碧儿 饰）长期保持着既是朋友又似恋人的暧昧关系。没想到敏嘉突然遇上爱人，并打算与对方结婚。随着一宗宗令人焦灼的案件接踵而来，这两对年轻人的感情也面临着各自的抉择。
