冲上云霄粤语讲述了高级副机长唐亦琛（吴镇宇 饰）的故事。他对自己要求极高，工作上一向严谨认真。童年时，父母发生争执，母亲一怒之下飞离香港。为了有朝一日能亲自驾驶飞机把母亲接回来，这个愿望成为亦琛投身航空事业的最大动力。
在罗马期间，亦琛邂逅了阿bell（陈慧珊 饰），两人在短短两天内迸发出炽烈感情，却因一场误会被迫分开。多年后重逢，亦琛惊讶地发现阿bell已经成为好友vincent（马德钟 饰）的妻子。两人都认定对方是对爱情不负责任的骗子，却始终无法否认自己仍然牵挂着彼此。
21岁的Zoe（胡杏儿 饰）自幼患有先天性心脏病。一次在飞机上病发时，她得到亦琛帮助，后来努力考入机场地勤部工作。尽管她一直暗恋亦琛，却始终没有得到他的重视。直到亦琛出现视力问题，甚至可能永远无法再驾驶飞机时，他才意识到Zoe一直陪伴在身边的重要性，两人正式走到了一起。
然而，当阿bell得知当年自己和亦琛是因为误会才分开后，这段感情再次失去平衡，也严重影响了她与vincent的婚姻。后来，vincent在外国救人时牺牲，阿bell陷入深深的悔恨，情绪也变得歇斯底里。与此同时，Zoe的心脏病开始复发，他们最终将面对怎样的结局？
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