故事发生在20世纪80年代中期的纽约。《千禧年降临》第一幕中，犹太人路易·爱恩森（Louis Ironson）与同性恋伴侣普莱尔·沃尔特（Prior Walter）共同生活。然而，普莱尔后来被发现患上艾滋病。由于当时社会对这种疾病知之甚少，路易无法承受巨大的压力，最终离开普莱尔，搬了出去。
与此同时，共和党律师乔·皮特（Joe Pitt）也在纽约挣扎求存。他是一名摩门教徒，始终努力压抑自己的同性恋倾向。臭名昭著的麦卡锡主义者罗依·康（Roy Cohn）为他提供了一份前途可观的工作，但乔没有立即答应，因为他还担心自己沉迷于安定药物的妻子哈珀（Harper）。
随着剧情推进，普莱尔开始不断见到鬼魂和天使，并被他们称为先知；乔则在宗教信仰与性取向之间痛苦挣扎。路易对抛弃爱人深感后悔，始终饱受良心折磨。得知儿子是同性恋后，乔的母亲汉娜（Hannah）搬到纽约，照料自己的儿媳。罗依·康本人也是一名同志，在因艾滋病住院后，由黑人同志伯利兹（Belize）负责护理。伯利兹是普莱尔的好友，过去曾从事女装表演。与此同时，冷战时期因罗依·康幕后操纵而被美国司法机关判处极刑的共产党人艾瑟尔·罗森堡（Ethel Rosenberg）也以鬼魂的姿态出现，向罗依·康展开报复。
全剧兼具黑色幽默与悲剧色彩，对白犀利而富有感染力；在需要特殊效果的场面中，更展现出浓厚的戏剧风格。多数演员都一人分饰多角，例如扮演普莱尔护士的演员，同时也饰演美国天使。剧中大量引用圣经以及美国的政治、经济、文化、种族和环境现象，故事还延伸至南极与天堂，并涉及旧金山大地震和纽约中央公园的毕士大（Bethesda）天使像。许多观众与评论家都认为，这部作品是美国近年来最具影响力的戏剧之一。
