《蛤蟆神功》以战乱时期的江湖为背景，五大毒宗相继崛起，分别对应世间五毒。圣鳞教教主南宫懿为满足私欲，四处抢夺各门派的武功秘籍。一夜之间，狂风骤起，天龙门掌门离奇失踪，金乌派惨遭灭门，天蟾谷也在顷刻间消失无踪。
天蟾谷掌门的幼子独孤俞在逃亡途中遭到追杀，幸得谷中长老独孤仲施展蛤蟆神功相救，之后被一位农村老妇收养，并称她为奶奶。十八年后，独孤俞结识了南宫翎，两人逐渐互生情愫，却不知彼此之间隔着血海深仇。南宫翎正是仇人南宫懿的女儿，而南宫懿也从未停止寻找独孤俞。
独孤俞被南宫懿抓获后，南宫翎冒死将他救出。一次意外中，独孤俞坠下悬崖，并因此练成了蛤蟆神功。为了报仇，他找上南宫懿，双方展开决战。南宫翎为终结这场厮杀选择牺牲自己，南宫懿亲手杀死了最爱的女儿，随后走火入魔，彻底陷入疯狂。最终，独孤俞放下了多年的仇怨。
